PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva)

Maximilian Reindl ha studiato chimica e biochimica alla LMU di Monaco ed è membro del team editoriale di da dicembre 2020. Si familiarizzerà per voi con argomenti di politica medica, scientifica e sanitaria al fine di renderli comprensibili e comprensibili.

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La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una grave malattia del sistema nervoso centrale. È il risultato dell'infezione con il virus JC. La PML di solito si manifesta in pazienti immunocompromessi gravemente persistenti, ad esempio nel contesto dell'AIDS oa causa di determinati farmaci. Il decorso della malattia è solitamente critico. Qui puoi scoprire cosa si sa sulla PML progressiva e quali approcci terapeutici sono disponibili per i medici.

Codici ICD per questa malattia: i codici ICD sono codici riconosciuti a livello internazionale per le diagnosi mediche. Si trovano, ad esempio, nelle lettere dei medici o nei certificati di inabilità al lavoro. A81

Breve panoramica

• Cos'è la leucoencefalopatia multifocale progressiva? Malattia grave del sistema nervoso centrale; causata dal virus John Cunningham (virus JC, JCV). La PML è difficile in molti casi.
• Cause: il virus JC danneggia alcune cellule della sostanza bianca del cervello (demielinizzazione). La JCV è solitamente il risultato di una malattia gravemente immunocompromessa (soprattutto HIV/AIDS) o del trattamento con farmaci che rallentano il sistema immunitario, ad esempio nel caso di un trapianto di organi, sclerosi multipla o simili.
• Frequenza: malattia rara, la frequenza dipende dalla causa; Il rischio generalmente aumenta con sistemi immunitari persistentemente indeboliti o soppressi.
• Sintomi: alterazioni del carattere, disturbi visivi, paralisi progressiva, deficit del campo visivo, crisi epilettiche, incontinenza, alterazione della coordinazione dei movimenti, disturbi del linguaggio, disturbi della deglutizione, demenza.
• Diagnosi: spin nucleare (MRT), esame dell'acqua nervosa, rilevamento di JCV (PCR o anticorpi)
• Trattamento: attualmente nessun trattamento causale; La PML correlata all'AIDS viene trattata con farmaci antiretrovirali (la cosiddetta terapia HAART) per stabilizzare il sistema immunitario; se necessario, interruzione della terapia immunosoppressiva, se necessario trattamento aggiuntivo di lavaggio del sangue (immunoadsorbimento, plasmaferesi); sembra promettente un trattamento sperimentale con cellule T virus-specifiche (immunoterapia adottiva).
• Prognosi: a seconda della causa; nell'HIV/AIDS spesso a progressione rapida e, se non trattata, fatale entro circa sei mesi; dopo che la malattia è stata superata, il danno neurologico può rimanere

Cos'è la leucoencefalopatia multifocale progressiva?

La leucoencefalopatia multifocale progressiva, o PML in breve, è una grave malattia del sistema nervoso centrale. La PML è causata dal virus John Cunningham (virus JC, JCV), che appartiene al gruppo dei poliomavirus diffusi. Sebbene sia generalmente innocuo per le persone sane, può diffondersi in persone gravemente indebolite (ad esempio nei pazienti con infezione avanzata da HIV).

I virus JC attaccano in particolare le cellule cerebrali specializzate (oligodendrociti). Di conseguenza, i cordoni nervosi perdono il loro "rivestimento", le cosiddette guaine mieliniche. Ciò influisce in modo significativo sulla trasmissione dei segnali nervosi. Di conseguenza, a seconda della regione cerebrale interessata, le funzioni nervose falliscono, come il controllo di alcuni muscoli.

Frequenza di PML

Nel complesso, la PML è una malattia rara. La frequenza all'interno dei singoli gruppi di pazienti dipende dalla causa. Nell'AIDS, il risultato di un'infezione da HIV non trattata o non rilevata, circa il 3-7 percento dei pazienti sviluppa la leucemia promielocitica.

Sulla base della terapia immunosoppressiva, il rischio di leucemia promielocitica aumenta in particolare con la durata della terapia. In particolare, va menzionato il farmaco natalizumab contro la sclerosi multipla. In circa 4 trattamenti su 1000, si sviluppa la PML.

Quali sono le cause della leucoencefalopatia multifocale progressiva?

La causa della PML sono i virus JC attivi che si moltiplicano nel tessuto del cervello e attaccano alcune cellule nervose lì. Questo di solito accade solo nelle persone con un'immunodeficienza pronunciata.

Cos'è il virus JC?

Il virus John Cunningham, un poliomavirus, è un cosiddetto patogeno opportunista: di solito è innocuo per le persone sane perché il sistema immunitario può agire contro di esso. Un'infezione iniziale è solitamente priva di sintomi.

Tuttavia, il virus JC rimane nel corpo. Gli esperti presumono che parti del midollo osseo e alcune cellule nervose, probabilmente anche nei reni, rimangano dormienti per molto tempo prima dell'inizio della leucemia promielocitica. Tuttavia, JCV può essere (ri)attivato, moltiplicato e diffuso attraverso la terapia immunosoppressiva (immunosoppressione) o determinate deficienze immunitarie.

Infezione da virus JC

Gli esperti stimano che circa il 40-70 percento della popolazione adulta sia portatore del virus JC che causa la PML (le informazioni in letteratura variano considerevolmente). L'infezione da JCV si verifica probabilmente nell'infanzia e nell'adolescenza tramite infezione da goccioline o infezione da striscio. In rari casi, un trapianto di organi può trasmettere il virus JC.

Come nasce la PML?

Se i virus JC possono diffondersi a causa di un sistema immunitario indebolito, attaccano preferenzialmente alcune cellule del cervello, i cosiddetti oligodendrociti.

Questi forniscono, supportano e proteggono le vie di conduzione effettive delle cellule nervose, gli assoni. Per fare ciò, formano le cosiddette guaine mieliniche (guaine mieliniche). Questi avvolgono gli assoni e fungono da isolante elettrico per consentire la corretta trasmissione dei segnali nervosi.

Se gli oligodendrociti periscono a causa dell'infezione da JCV, gli impulsi nervosi di conseguenza non raggiungono più la loro destinazione. Di conseguenza, ci sono gravi limitazioni nelle capacità motorie e cognitive.

Fattore di rischio di infezione da HIV

La maggior parte dei pazienti con leucemia promielocitica soffre di un'infezione avanzata da HIV. Questo è di solito il caso quando l'infezione non viene rilevata o non viene trattata.

Poiché il virus dell'HIV attacca specificamente le cellule immunitarie specializzate (cellule T / cellule T helper / cellule CD4 +), la capacità del sistema immunitario di difendersi diminuisce nel suo insieme. Questo crea un "gap" nel sistema di difesa del patogeno nel sistema nervoso centrale.

Se l'infezione progredisce, il sistema immunitario è così indebolito nel tempo che alcune malattie, come la leucemia promielocitica, possono manifestarsi. Quindi i medici parlano di un'infezione da HIV allo stadio 3 o di AIDS. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è quindi anche una delle malattie che definiscono l'AIDS.

Ulteriori informazioni sullo sfondo, il decorso e il trattamento dell'infezione da HIV e della malattia AIDS sono disponibili qui.

Rischio di ulteriori malattie

Molto meno spesso di un'infezione avanzata da HIV o AIDS, altre malattie possono promuovere la leucemia promielocitica. Alla base c'è anche una marcata debolezza difensiva. Questi includono malattie maligne del sistema ematopoietico e linfatico come il cancro del sangue (leucemia) o il cancro della ghiandola linfatica. Anche la terapia utilizzata gioca un ruolo qui.

Farmaco fattore di rischio

Esistono numerosi farmaci che influenzano il sistema immunitario e quindi compromettono o sopprimono specifiche reazioni di difesa (immunosoppressione).

Questo effetto è talvolta desiderabile, ad esempio nelle malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario è diretto contro le cellule del corpo stesso o dopo i trapianti di organi. Con altri preparati, la debolezza del sistema immunitario è un effetto collaterale rilevante. È il caso, ad esempio, dei farmaci antitumorali.

In particolare, se questo tipo di immunosoppressione persiste, aumenta il rischio che il virus JC si diffonda e causi la PML. I farmaci che i professionisti medici sottolineano come associati alla leucemia promielocitica includono:

• Rituximab: un anticorpo terapeutico utilizzato, ad esempio, nell'artrite reumatoide o contro i linfomi maligni (tumore delle ghiandole linfatiche)
• Brentuximab vedotin: un anticorpo che i medici usano contro alcune forme di cancro linfatico, per esempio
• Micofenolato mofetile: un farmaco usato per prevenire il rigetto dell'organo dopo un trapianto d'organo

Soprattutto, tuttavia, include i preparati per il trattamento della sclerosi multipla.

Caso speciale terapia della sclerosi multipla

Nel quadro clinico della sclerosi multipla (SM), i globuli bianchi solitamente utili (leucociti) sono diretti in modo distruttivo contro il proprio tessuto corporeo sano in fasi. In tal modo, danneggiano le cellule del sistema nervoso centrale.

Per evitare ciò, è stato sviluppato, tra le altre cose, l'anticorpo natalizumab. Viene utilizzato nella SM recidivante altamente attiva e ha lo scopo di alleviare la gravità delle recidive acute della SM e rallentare la progressione delle disabilità correlate alla malattia.

Natalizumab impedisce alle cellule immunitarie di migrare al cervello

Lo stesso natalizumab è un cosiddetto anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro determinate strutture superficiali (molecole di adesione) dei leucociti.

Nello specifico, natalizumab blocca le cosiddette integrine alfa4 (VLA 4). Di conseguenza, i leucociti non possono più attraversare la barriera ematoencefalica. Sono quasi "bloccati" dal cervello: un danno al tessuto cerebrale correlato alla SM può essere efficacemente prevenuto.

Natalizumab ha una rapida insorgenza d'azione, viene solitamente somministrato ogni quattro settimane ed è molto efficace e ben tollerato. Gli effetti collaterali tipici includono infezioni del tratto urinario, mal di testa e dolori articolari, nausea o anche lievi infezioni del tratto respiratorio superiore.

Una carenza a lungo termine di cellule immunitarie nel cervello promuove la PML

Nonostante le proprietà promettenti nella terapia per la SM, il trattamento con natalizumab ha anche un aspetto negativo:

I medici osservano un aumento del rischio di leucemia promielocitica, in particolare quando natalizumab viene somministrato per un periodo di tempo più lungo per più di due anni. Gli esperti presumono che gli agenti patogeni che si trovano lì non possano più essere adeguatamente combattuti a causa del percorso bloccato a lungo termine dei leucociti nel cervello.

I pazienti hanno ancora più probabilità di sviluppare la leucemia promielocitica se hanno ricevuto immunosoppressori prima di natalizumab. Prima di iniziare la terapia, i medici prestano quindi particolare attenzione al fatto che le persone colpite non siano indebolite dal loro sistema immunitario.

Stimano anche il possibile rischio di leucemia promielocitica prima del trattamento con natalizumab, solitamente utilizzando un test anticorpale JCV. Se è positivo, il paziente è considerato portatore del virus. I medici di solito passano a un'altra terapia.

Anche se il test del virus JC è negativo, c'è ancora il rischio di PML. Ad esempio, i pazienti potrebbero essere infettati dal virus JC durante il trattamento.

Anche altri farmaci per la SM sono a rischio

Natalizumab è il farmaco attualmente più comunemente associato alla leucemia promielocitica. Ma ci sono altri farmaci che i medici usano tipicamente per la SM che comportano il rischio di leucemia promielocitica:

• Dimetilfumarato: Agente contro la SM recidivante, tra l'altro inibisce le sostanze messaggere infiammatorie, meccanismo d'azione esatto ancora poco chiaro
• Fingolimod: utilizzato anche nella SM recidivante altamente attiva (come natalizumab); impedisce alle cellule immunitarie (soprattutto i linfociti) di raggiungere il sistema nervoso centrale dai linfonodi, per esempio

Nonostante le relazioni descritte, la PML non è un effetto collaterale comune della terapia per la SM.

Puoi trovare maggiori informazioni sui trattamenti comuni per la sclerosi multipla qui.

Come si manifesta la leucoencefalopatia multifocale progressiva?

I sintomi della leucemia promielocitica dipendono da dove nel sistema nervoso centrale i virus JC attaccano le cellule nervose e da dove muoiono le guaine mieliniche. Poiché i nervi interessati non possono più trasmettere impulsi elettrici, la loro funzione effettiva viene meno (ad es. controllare i muscoli, il linguaggio, la vista, il pensiero).

I sintomi tipici della leucoencefalopatia multifocale progressiva includono:

• Sonnolenza, soprattutto nelle prime fasi della malattia
• Cambio di carattere e carattere
• Compromissione della coordinazione dei movimenti (atassia)
• Disturbi sensoriali (disturbi sensoriali, parestesie)
• Sintomi progressivi di paralisi
• Paralisi semilaterale (emiparesi)
• Disturbi visivi (ad es. perdita unilaterale del campo visivo, chiamata emianopsia)
• Disturbo del linguaggio (disartria)
• Disturbo della deglutizione (disfagia)
• Perdita della capacità di parlare (disturbi del linguaggio, afasia)
• male alla testa
• Convulsioni (convulsioni)
• Incontinenza

Soprattutto nelle fasi iniziali, i sintomi possono assomigliare a quelli di un attacco di sclerosi multipla (nella SM anche le guaine midollari nervose muoiono). Pertanto, è facile confondere i segni di PML osservati con la SM. Tuttavia, i sintomi della PML di solito aumentano e peggiorano rapidamente.

Esami e diagnosi

Il sospetto di leucoencefalopatia multifocale progressiva nasce da un lato dai sintomi (perdita progressiva rapida delle capacità motorie e cognitive). D'altra parte, da un'immunodeficienza esistente e pronunciata (ad esempio in caso di infezione da HIV avanzata o in trattamento immunosoppressivo).

Il medico riceve le prime informazioni importanti chiedendo informazioni sull'anamnesi del paziente. Riconosce anche l'entità dei sintomi attraverso un esame fisico (in particolare l'esame neurologico).

Il medico predispone quindi una tomografia a risonanza magnetica con mezzo di contrasto (RM con mezzo di contrasto, risonanza magnetica per immagini). Con la procedura di imaging, i medici possono visualizzare possibili cambiamenti nei tessuti (lesioni, focolai demielinizzanti/demielinizzanti) nel cervello. Nella leucemia promielocitica ci sono in genere diverse lesioni di questo tipo in sedi diverse (multifocali).

La risonanza magnetica è seguita da un cosiddetto esame del liquore. I medici prelevano un campione del liquido cerebrospinale ("fluido nervoso", liquore) dall'area della vertebra lombare usando un ago speciale (puntura lombare). Una reazione a catena della polimerasi (PCR) chiarisce quindi se il liquido cerebrospinale contiene tracce di DNA del virus JC caratteristiche.

Un esame del liquido cerebrospinale è una misura di esame essenziale per chiarire infezioni specifiche del sistema nervoso centrale (SNC).

Se necessario, la quantità di virus viene determinata mediante qPCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) al fine di valutare l'andamento della PML. Dopo un risultato positivo della PCR con un riscontro corrispondente nell'esame MRI, la PML è considerata confermata dal punto di vista diagnostico.

I medici iniziano quindi immediatamente una terapia appropriata per fornire ai pazienti le migliori cure possibili e stabilizzare nel miglior modo possibile il loro stato di salute generale.

Trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva

Attualmente non è disponibile un trattamento causale standardizzato per la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Ciò significa che attualmente non esiste alcun trattamento (testato) con farmaci che potrebbero impedire la moltiplicazione del virus JC. Non esiste inoltre alcuna vaccinazione o profilassi mirata contro l'agente patogeno che causa la leucemia promielocitica.

A seconda della causa, gli approcci terapeutici scelti dai medici curanti differiscono quindi in modo significativo:

• nei pazienti HIV: "terapia antiretrovirale altamente attiva" aggressiva (HAART)
• Se il sistema immunitario è indebolito dai farmaci: interrompere l'immunosoppressione il prima possibile, se necessario lavare il sangue.
• approccio terapeutico sperimentale: immunoterapia adottiva con cellule T virus-specifiche.

Trattamento della leucemia promielocitica nelle persone con HIV

I medici si affidano alla "terapia antiretrovirale altamente attiva" (HAART, anche cART per "terapia antiretrovirale combinata") per i pazienti affetti da HIV. In questo caso, i pazienti ricevono tre o più farmaci per l'HIV contemporaneamente, di solito in dosi elevate, al fine di sopprimere al meglio la moltiplicazione del virus HI in un breve lasso di tempo.

Questo dovrebbe rallentare l'AIDS e stabilizzare il numero di cellule di difesa T al fine di rafforzare al meglio il sistema immunitario, soprattutto a breve termine. Questo può quindi idealmente combattere i virus JC e fermare la PML.

I seguenti gruppi di principi attivi sono disponibili per HAART, che si completano a vicenda nella loro modalità d'azione e sono utilizzati in diverse combinazioni:

• Inibitori della trascrittasi inversa: interrompono la replicazione del virus HI a livello molecolare.
• Inibitori dell'integrasi: inibiscono un enzima dell'HIV che media l'incorporazione del DNA del virus nel DNA delle cellule umane.
• Inibitori della proteasi: interrompono la produzione di proteine ​​virali. I cosiddetti "booster" possono rallentare la degradazione degli inibitori della proteasi in modo che funzionino più a lungo.
• Inibitori dell'ingresso: impediscono al virus dell'HIV di entrare nella cellula umana (raramente utilizzati nel primo tentativo di terapia dell'HIV).

Se la PML colpisce pazienti con HIV che stanno già ricevendo una terapia di combinazione, i medici riesaminano i preparati utilizzati. L'efficacia ottimale della HAART dipende da molti fattori, tra cui la predisposizione genetica, la combinazione di principi attivi e l'esistenza di una possibile resistenza ai farmaci per l'HIV. Un cambiamento può migliorare lo stato immunitario e quindi eventualmente respingere la PML.

Puoi leggere di più sul trattamento dell'HIV / AIDS e sui suoi effetti collaterali nel nostro articolo specializzato "Infezione da HIV e AIDS".

PML con reazione infiammatoria eccessiva (PML-IRIS)

La HAART può causare in alcuni casi la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS). Nel corso del suo recupero a breve termine, il sistema immunitario genera un'intensa reazione infiammatoria (sistemica) contro patogeni opportunisti come il virus JC.

Se hai la PML, i medici parlano anche di PML-IRIS o PML infiammatoria. Le condizioni delle persone colpite peggiorano, contrariamente alle aspettative effettive. Ulteriori lesioni (lesioni) o edema possono formarsi nel tessuto cerebrale.

I medici cercano di contrastare l'eccessiva reazione immunitaria con gli steroidi ("cortisone"). Tuttavia, attualmente non esiste una strategia terapeutica chiaramente raccomandata.

Trattamento della leucemia promielocitica in pazienti immunocompromessi

I medici interrompono immediatamente i farmaci se la leucemia promielocitica si sviluppa a seguito del trattamento dell'immunodeficienza.Se necessario, vengono effettuati anche trattamenti di lavaggio del sangue al fine di rimuovere il principio attivo dal corpo il più rapidamente possibile.

Si può prendere in considerazione anche la somministrazione dei principi attivi meflochina e mirtazapina. Nei test di laboratorio, entrambi i farmaci hanno mostrato una certa efficacia antivirale contro il virus JC - tuttavia, l'uso di questa combinazione di principi attivi è controverso.

Lo stato di salute dei pazienti con leucemia promielocitica è strettamente monitorato dall'imaging continuo (MRI). Alcuni medici considerano una puntura lombare ripetuta seguita dal rilevamento dell'agente patogeno della PCR come ulteriore controllo di follow-up.

Trattamenti sperimentali di trapianto di cellule T

Un promettente approccio sperimentale al trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva è la cosiddetta immunoterapia adottiva. In alternativa, gli esperti parlano di terapia con cellule T virus-specifiche. Le cellule T, note anche come linfociti T, sono un tipo di cellula di difesa naturale nel corpo.

Nell'immunoterapia adottiva, la deficienza delle cellule immunitarie dell'organismo è sostituita dalla somministrazione di linfociti T processati. Questi provengono per lo più da donatori sani, ma a seconda del caso di malattia possono essere prelevati anche dal paziente stesso.

Prima che il paziente con PML riceva le cellule T, queste vengono specificamente esposte all'agente patogeno in laboratorio. Le cellule T possono "adattarsi" al germe. Successivamente, moltiplicato in colture cellulari e somministrato alla persona colpita, nella migliore delle ipotesi, il sistema immunitario può combattere l'infezione da virus JC in modo mirato e duraturo.

Questo approccio sperimentale può anche causare reazioni di difesa eccessive contro il virus JC.

Possibilità di guarigione nella leucoencefalopatia multifocale progressiva

A causa delle numerose cause della PML, la possibilità di guarigione non può essere stimata in modo generale. Se non trattata, la prognosi è molto sfavorevole ed è fatale entro poche settimane o pochi mesi. I pazienti non trattati sopravvivono più di tre anni solo in casi eccezionali.

Quando si tratta di trattamento, prima i medici diagnosticano la PML, maggiore è la possibilità di una cura. Sulla base dei dati finora raccolti, si stima che le possibilità di sopravvivenza siano

• fino al 50 percento della PML associata all'HIV trattata con HAART
• fino al 70-80% con leucemia promielocitica associata a natalizumab (dopo l'interruzione della terapia con natalizumab)

Ci sono alcuni nuovi approcci terapeutici con percorsi positivi individuali. Tuttavia, questi devono essere esaminati più dettagliatamente in (ulteriori) studi. Fondamentalmente, la PML rimane una malattia estremamente grave. I sopravvissuti possono anche subire danni neurologici persistenti.

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